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原（yuán）料藥（又稱醫藥中間體，API）生產（chǎn）的特點是工藝過程長，反應步驟（zhòu）多，涉及物料符性差異大。在原料藥生產中，大量用到易燃易爆的有機溶劑，同時有些原料、中間體和成品又具有一定的毒性、腐蝕性、揮發性、刺激性等，因此原料藥生產的工藝控製水平直接影（yǐng）響到（dào）了生產環境的控製（zhì）。生產過程（chéng）中采（cǎi）用密閉工藝和屏障（zhàng）/隔離/限製等措施，可大大降低環（huán）境控製（zhì）的要（yào）求，反之，將大大增加HVAC係統的成本，用於將生產環境控製（zhì）在可接（jiē）受的水平。
一、生產（chǎn）環境淨化要求
（一）非無菌原（yuán）料（liào）藥
中國GMP“附錄2原料藥（yào）”規定非無菌原料藥精製、幹燥、包裝等生產操（cāo）作的暴露環境應按照“無（wú）菌藥（yào）品”附錄中D級潔淨區的要求（qiú）設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適宜的微生物監控措施。
（二）無菌原料藥
采用非隔離器的傳統無菌生產工藝(未（wèi）采用*密閉係統)生產的非最（zuì）終滅（miè）菌的無菌原料藥各（gè）種操作的生產級別劃分（fèn）示例，但不是必須或wei一的要求。
1、B級（jí）背景下的*或隔離器內進（jìn）行的操（cāo）作
①無菌原料（liào）藥暴露的環境，如出箱、分裝、取樣，壓（yā）蓋、加晶種、多組分混合(開桶（tǒng），上料)等。
②接觸無菌原料藥的內包材或其它物品滅（miè）菌後的暴露（lù）環境，包括其轉運過程，因此常常會用到可移動的層流。
③無菌連接。
④未密封的無菌產品或滅菌後可能接觸產品、內包材/接觸產品的設備內表麵物品的轉運、儲存環境，除非在*密閉的條件下，產品和物品不能（néng）保存在B級環境下。
2、B級區
采（cǎi）用傳統無菌工藝(非隔離器/*密閉係統工（gōng）藝)生產的非最終滅菌的無菌原料藥在密封係統下進行的無菌結晶、過能（néng）、洗滌（dí）、幹燥（zào）、混粉等操作的（de）背（bèi）景環境。
3、D/C級下的（de）局部層流（liú）(推薦但非必須)
①無菌（jun1）原料藥內包材或其它需滅（miè）菌後進人無（wú）菌室的物品，如接觸無菌原料藥的物品滅菌前精洗後的暴露環（huán）境。
②B級區下使用的無菌服清洗後的淨化與整理環境；待滅菌的接觸無菌產品的設備滅菌前的最終清洗後滅菌前的暴露環境。
4、C級區
①無菌原料藥配料的環境。
②從D級（jí）到B級區的緩衝。
③低風險可最終（zhōng）滅菌的無菌原料藥的分裝。
5、D級區
①從一般區到C級的緩衝(非必須)。
②無菌隔離器的背景環境。
③無菌服的清（qīng）洗、內包材等器具（jù）、用具的清洗環境等。
（三）特殊工（gōng）藝操作（zuò）
某些特殊的工藝操作，如原（yuán）料或（huò）中同（tóng）體的稱量和配製，其產生的粉塵（chén）或氣體可能會產生交（jiāo）叉汙染，同時會對操作人員（yuán）產生風險。當這些產品及其組（zǔ）分暴露在房間（jiān）中時（shí），可通過將房間氣流從操作員一側吹向產品（pǐn）一側以降低對人員的（de）影響，但此時產品會受到汙（wū）染威脅。為此有必要向操作者提供特殊的防護工作服（fú），或設置工作站（zhàn），使得產品和操作員之間不會通過氣流方式互相接觸。
空氣過濾必須滿足產品要求（qiú）。一些最終產品的分裝必須在設有高效過濾（lǜ）器的單向流櫃中進行，在這樣的操（cāo）作櫃中，氣流向下越過操作者和產品，離開工作站，朝房間後（hòu）部流動。必（bì）須對操作中潛在的交叉汙染進行評估並（bìng）采用密閉的分配操作，以降低物（wù）料受保護的等級。
如果房間（jiān）空氣（qì）用於幹燥或冷卻暴露的產品，該房間應被視為生產設施的一部分必（bì）須和其它一些有產品（pǐn）暴露的房（fáng）間一樣，確定關鍵（jiàn）的控製參數。非（fēi）水性產品(含有溶劑)的敞開幹操方式會增加人員暴露於危害環境中的風險，同時這種幹燥方式也會使生產環境受到影（yǐng）響（xiǎng）(溶劑蒸氣會散發到空間)。采用屏障或隔離裝置，例如手套箱或手套袋等，可以（yǐ）減少工藝所暴露的環境，並且還能大大減小HVAC係統的規（guī）模和成本。對於需要三級保護的高危險產品（pǐn）而言，當進行一係列操作比如從烘箱向桶或粉碎機裝（zhuāng）卸料時，所處的房間必須是潔淨的且與相鄰房間保持負壓。如上述產品及其操作采用密閉工藝，產品不會暴露，則生產環境的HVAC係統可按一級（jí）保護等級（jí）進行設計，同時工作者的個（gè）人保護（hù）裝備需求也可（kě）減少。在采用屏障或隔離操作（zuò）技術（shù）時，也要考慮到密封（fēng）隔（gé）離（lí）係統失靈的風險，並有相（xiàng）應（yīng）的應急（jí）措（cuò）施。
二、穿（chuān）越不同級別前的處理
1、一般區進出B級區
從一般區進人（rén）B級區的人流物流通道可設有D-C-B的潔淨級別梯度，這（zhè）種情況下人流物流通道上（shàng）的D/C、C/B級的房間之間不需要另外（wài）再設（shè）緩（huǎn）衝間，因較低級別本身已經是較高級別的（de）緩衝（chōng）間。大宗無菌原料藥從無菌區傳出可通（tōng）過傳遞窗(B/C或B/D) 進行，也可有單獨的物料傳出通道。傳遞窗或消毒室應具備互鎖（suǒ）功能。考慮到人的汙染風險最大，故無菌原料藥的人流設計最好能進、出通道（dào）分開。
2、B級區進入*區
設備、工具、物品或操作（zuò）員工的手（shǒu）從B級（jí）區進入*區前，應先用消毒劑對物品外表麵或手（shǒu）套進行消毒。
3、物品轉運
無菌原料藥、接觸無菌原料藥的內包材（cái）或（huò）其他物（wù）品（pǐn）滅菌後的轉運過程，不能采用密閉容器的，常常會用到可（kě）移動的層流車和滅菌器或其它層流進行有效對接，以（yǐ）保證其（qí）始終在*保護下，盡量防止出現未密封的情況（kuàng）下（xià）需要層流保護的滅菌後（hòu）物品從*到B級（jí），再從B級到*的情（qíng）況。
三、潔淨車間參數的控製
潔淨區(室)參數會對產（chǎn）品和（hé）物料產生影響，這些參數包括溫度、濕度和懸浮粒子。房間壓差也是（shì）一個（gè）重要參數，它被用（yòng）來維持兩個空間之間的氣流方向，避免懸（xuán）浮粒子的汙染（rǎn），有時（shí）也可采用氣鎖來對汙染物進行充分的隔離。而微生物對於某些醫（yī）藥中間體而言也是一個（gè）重要的指標。如果潔淨室需要最小（xiǎo）量的（de）空氣來維（wéi）持房間的潔淨度，那麽房間送風量也是一（yī）個重（chóng）要的參數。
1、溫度
對（duì）於開放式（shì）和封閉式的操作（zuò），房間溫度是關鍵參數。大多（duō）數的中間體和/或原料藥組分、產品（pǐn）、物料和工藝都能承受較大的溫度範圍。然而，隨著暴露時間的增加（jiā），溫度範圍可（kě）能減小。
比如，在典型的取樣操作過程中，較大工藝罐中所含的物料溫度（dù）不會有可（kě）察覺的變化。如果產品或物料需要儲存或暴露相當長的一段時間(例如從烘箱中取出後進行粉碎的過程)，那麽房間溫度和濕（shī）度對於中間體/原料藥的影（yǐng）響可能是重大的。如（rú）果房間溫度是關鍵的參數。那（nà）麽房間溫度的監控、記（jì）錄和（hé）報警係統必須調試並驗證。控製溫度的係統（tǒng）必須經過調試（shì），而且需要在房間中標定高溫點和低溫點的位置。如果房間溫度不是產品的重（chóng）要參數，那（nà）麽通（tōng）常控製房間溫度是用來保證房間內人員的舒適度。一般對於穿著（zhe）標準工作服的人員，舒適的溫（wēn）度條件是20～25C，對幹穿（chuān）著有特別（bié）包覆工作服的（de）人員，適宜的溫度是18～26C。
2、相對濕度
房間相對濕度（dù）、露點或（huò）絕對（duì）含濕量會影響暴露在環境（jìng）中的中間（jiān）體或產品。這些中間體或產品（pǐn）對空氣濕度很敏感（gǎn）。相對濕度對於含水產品的影（yǐng）響（xiǎng）可以忽略，但液態產品在（zài）低濕房間內經過一段時間會失掉水分。通常對暴露在環境中的濕度敏感產品要求相對（duì）濕度（dù）控製在30%～50%，但是對於一些（xiē）有特別低濕度要求的（de）產品，房間的濕度參數會更低。
如果房間（jiān）相對濕度、露點或絕對含濕（shī）量是關（guān）鍵參數（shù），那麽監控、記錄和報警房間濕度、露點或絕對含濕量（liàng）這些參數的係統必須（xū）調試並驗證（zhèng）。控製（zhì）濕度、露（lù）點和水分的係統也必須調試。如果房間相對濕度不是（shì）重要參數，那麽相對濕度的控製隻要確保房間內人員的舒適和安全（quán）即可。一（yī）般的舒適條件（jiàn）是對於穿著標準工作服的人員，相對濕度為30%～60%；對於穿著有特（tè）別包覆工作服的人員，相對濕度為30%～50%。相對濕（shī）度控（kòng）製係統必須經過調（diào）試合（hé）格。由於蒸汽能抑製微（wēi）生物的生長，因而被推薦用於加濕。
3、懸浮（fú）粒子
懸（xuán）浮粒（lì）子必須得到控製，以防止來自室內外設施的汙染和交叉汙染。在空氣處理係（xì）統中，必須對過速（sù）設備進行評估（gū），以確保對室外顆粒具有足夠（gòu）的過濾作用。在循環係統中，也必須評（píng）估空氣過（guò）濾（lǜ）設備，防止室內常規顆粒和產品（pǐn）間的交叉汙染。如果同一個場合有多個品種生產，為了避免和降低交叉汙墊，必須對HVAC係統進行風險評估，以確定是否可以利用回風（fēng）。
空氣潔（jié）淨度（dù）的要求取決於最終的產品劑型。如果最後的原料（liào）藥暴露（lù）在（zài）房間中（zhōng），那麽房間懸浮粒子的級別（bié）必須和下一個生產步驟中暴露的產品所要（yào）求（qiú）的生（shēng）產場所的級（jí）別相一致。對於原料藥生產來說，必須根據（jù）工藝（yì）過（guò）程（chéng）和物料特性，通（tōng）過風險評（píng）估來確定產品的保護等級。保護等級一旦（dàn）確定，那麽相應的環境條件，包括房間空氣質量、房間裝修（xiū）標準、可清（qīng）潔性、進入/離（lí）開程序（xù）、控製和隔離措（cuò）施（shī）等也就得到了確定。
國際製藥工程協會(ISPE)將原料藥生（shēng）產劃分（fèn）為三個保護等級：
①一級保護：普通（tōng）；
②二級保護：防護；
③三級保護：控製。
一級保護適用於封（fēng）閉的工藝過程，原料、中間體和產品本身不會散（sàn）發到環（huán）境中，同時外界的（de）汙染物也不會進入整個（gè）生產過程。整個工廠/車間處於良好的運行狀態，設備、閥門、管道、儀表運行（háng）正常。在這種情（qíng）況下，生產（chǎn）過程和產品本身對環境沒有特殊要求。
二級和三級保護等級的空氣過濾係統主要是用來保護產品的，因此（cǐ）係統需要經過調試和驗證。
4、房間相對壓力
不同區域之間流（liú）動的風速、風量或風向，能起到防（fáng）止懸浮粒子汙染（rǎn）和產品交（jiāo）叉汙染的作用。送風量和回（huí）風量的差異決定了進出區域的風量和風向。確定（dìng）正（zhèng）確的送風量和回風量，監控這些風量的穩定性，可用於確（què）保（bǎo）滿足房間相對壓力。
房間相對壓力的變化和縫隙(門底、牆孔（kǒng）等)數量（liàng）有關，並且會影響區域之間的（de）風（fēng）速、風量和風向。房間相（xiàng）對壓力可用於防止懸（xuán）浮粒子在區域之（zhī）間的遷移（yí），保護設施（shī）不受外部非控製區域的（de）汙染。因此HVAC係統設計可將房間相對壓力作為關鍵的參數來測量和監控，替代風（fēng）量測量和監（jiān）控（kòng）。
GMP規定潔淨（jìng）區與非潔淨區之間、不（bú）同等級潔淨區之間的壓差應不低於10Pa。必要時（shí），相同（tóng）潔淨度級別的不同功能區域(操作間)之間應（yīng）保持適當的壓差梯度(除無（wú）菌產品外，美國cGMP對一般的API生（shēng）產場所沒有相對壓力的要求)。生（shēng）產場所的門關閉情況下，不同關鍵區域間的房間相對壓（yā）力應該（gāi）被明確的定為正壓（yā）或負壓。一般相對壓差值在5～10Pa範圍內。低於5Pa難以（yǐ）控製，高於10Pa會增加HVAC係統和設施的（de）成本，也不會對汙染控製產生更（gèng）好的作用。
5、換氣次數
進出（chū）藥品生產（chǎn）區域（yù）的風量必須基於以下要（yào）求：
①冷卻
②加熱
③相對濕度
④房間（jiān）壓力
⑤粒（lì）子控製
⑥稀釋通風
⑦不良情況發生時的自（zì）淨（jìng）
⑧非GMP法規
這（zhè）些因素通常要求每小時換氣次數在5～25次（估（gū）值）之間，在某些場合，一些特殊的工藝過（guò）程會需要更多的換（huàn）氣次數。
四、淨化措施
1、危險環境的通風
在（zài）原（yuán）料藥設施場所中的易燃易爆和可燃物料，對建築物和人員都有危險。懸浮易燃物會導致十分巨大的（de）空氣處理量，增加運行成（chéng）本，並使（shǐ）工作人員出現健康問題。懸浮物料落（luò）在衣服和皮膚上（shàng），還會增加交叉汙染的概率，因此：
①含有可燃氣體或者多相混合物(低於較低爆炸極限（xiàn）的可燃氣體和灰塵的混合物)的房間空氣不建議循環（huán）。
②儲存或暴露有易燃物料的房間，通（tōng）常采用（yòng）直流風空氣係統。在有（yǒu）易ran氣體暴露的地點，建議使用局部排風。
2、空氣係統
從一個工藝生產（chǎn）區向另一個（gè）工藝生產區域循環未經過濾或過濾不充分的空氣，會增（zēng）加產品汙染和交叉汙染的（de）可能性。空氣未經適（shì）當的過濾、局部捕捉和控（kòng）製而進行循環會增加空（kōng）氣中顆粒物（wù）、易燃物或（huò）有毒物的濃度。當采用回風（fēng）循環方式可行和（hé）經濟（jì）合理時，必須評估混合回風氣流發生交叉汙（wū）染的潛在性。
（1）設備布置
室外空氣吸入口與HVAC排風機（jī）房或工藝排風口的距離是建築布置和設計的主要因素（sù）。排風（fēng）和排風口(包括工（gōng）藝係統排氣)必須遠離吸風口，並且盡可能高，以減小交叉汙染的潛在性。當不可（kě）行時，可采用增加送（sòng）排風過濾、氣體洗滌（dí）或提高排風速率等方法。
由（yóu）於排風會對周邊環（huán）境造成汙染，因此必須對其進行處理。通過良（liáng）好的工程化、排風源（yuán）頭的控製、屏障隔離和就（jiù）地排風罩的使用、封（fēng）閉（bì）的工藝操作等，可以降低和減少受汙染（rǎn）的排風量，並獲得生命周期成本優勢。
如果生（shēng）產多種產品，必須進行風險評估，使（shǐ）交（jiāo）叉汙染的潛在性最小化（huà），來決定是（shì）否允許使用（yòng）循環送（sòng）風。
（2）空氣係統的運行
在非工藝生（shēng）產期間時，以下情況應該考慮減少或關閉空氣係統：
①對（duì）於廠（chǎng）區（qū）的其它部分，不會對壓力造成不良的影響。
②不影響交叉汙染。
③不影響該區域或其它區域產品的（de）關鍵參數。
④當HVAC係統關閉時，服務的區域不（bú）會有溶劑蒸氣或其它有害物質的釋放。
⑤考慮到了cGMP和安全的（de）風險。
3、風道係統
當（dāng）不同房間壓力關係確定，風道長時間（jiān）承（chéng）壓，會增加（jiā）泄漏，應該在耗（hào）資加固管道係統及由此節約的能耗兩者之間（jiān）進行（háng）比較（jiào）和評估。如房間壓力是關鍵參數，應采（cǎi）用牢固密封，並對風管進行壓力測試。
（1）風道係統的基本要求
①送風管材料很多（duō），但其清潔方法不能破壞內外表麵。
②油漆過的風管表（biǎo）麵不能位於暴露的產品附近；耐（nài）腐蝕的風管段（duàn）應該帶管內的濕度調節器，減（jiǎn）小由空（kōng）氣汙染引起的腐蝕。
③去濕盤管必須有防腐蝕集水盤，且排水良好，減少（shǎo）對產品腐蝕、黴（méi）菌或細菌對中間體（tǐ）和/或APIs的影響。
④在有送回風管服務的產品區域，應該避免采用可滲入的或纖維狀的風管內襯（chèn）和消聲器，因為它們可能成為微生物（wù）的生長區並產生顆粒。如果要求使用消聲器，它們必須易清潔易安裝，采用不可滲入、不易破碎（suì）的材料。
（2）風道係統的安裝
在（zài）初次安裝中（zhōng），風（fēng）道（dào）係統必須潔淨安裝或（huò）在線清潔。如果有（yǒu）充分（fèn）的過濾保護，送風管的進一步（bù）定期清潔通常（cháng）並不要求。但必須有充足的檢修通道，保證風管的潔淨度能夠（gòu）被定期評估。風道係統應設計除（chú）塵係統，且除塵係統還必須在（zài）係統失效時防止（zhǐ）對產品及其生產區（qū）係統的汙染。例如，當除塵係統支管直接連接至設備時，連接支管的設計必須（xū）考慮到當除塵係統失效時，除塵係統（tǒng）內的粉塵不會直接回流至（zhì）工藝設備內。風（fēng）管的布置（zhì）必須防止冷凝液（yè）體反流至（zhì）工藝設（shè）備中。風管外（wài）部應該考（kǎo）慮保溫，使冷凝（níng）液量最小。
（3）危險（xiǎn）環境的排風
有毒或高危害化合物等有害生產區域的排（pái）風必須考慮過濾。此時過濾器應該盡量靠近操作區（qū），最（zuì）好位於房間內，這樣（yàng）能防止危害物隨排風管擴散。對過濾器的更換維護程（chéng）序必須（xū）經過確（què）認，以免危及環境或對操作人員產生危害。
五、典型HVAC係統
下麵三個圖分別表示了三種不同的HVAC係統配置（zhì）示意圖，三個典型的示例圖中，每個生（shēng）產區（qū）域都送人空氣以防止生產場所中的粒子的集聚和煙（yān）霧的排放，同時送風也要考慮到對產品質量的影響。在某些情況下，對於一些（xiē）暴露產品的操作，還需設置前室以給子適當的保護。
1、直流式（shì）集中（zhōng）空調係統
此圖所示為一個室外空（kōng）氣的中（zhōng）央AHU係統，它可用於單一產品（pǐn）和多產品的（de）設（shè）施。此配置提供了一個高等（děng）級的防（fáng）止交叉汙染的可能（néng）性。因為（wéi）空氣不循環，直流式集中空調係統對過濾的要求較少，所以通（tōng）常（cháng）可以用低效率的過濾器，但是（shì）通常運行成本是最高的，安裝成本中等。
2、集中回風空調係統
此圖所示為一個利（lì）用回風的中央空調係統，它適合於單一產品的生產設施（shī）。然而，如果可以提供適當的過濾措施以防止產品通過氣流循環而產生交叉汙染，則（zé）該係統也可用於多產品的生產。
由於采用了回（huí）風，因此新風量減少了，這樣也減弱了通過新風來處理房間空（kōng）氣稀釋（shì）的能力。此時必須注意回風中可燃氣體的含量。解（jiě）決的方法之一是將可燃氣體探（tàn）測器放置於HVAC風管係統中，或設置在可燃氣體集中暴露的區域。根據可燃氣體探測器檢測結果，判斷回風（fēng）是否需要直接排放。另一種方法是將可能有可（kě）燃氣體（tǐ）產生的生產區域的空氣全部排放至室外（wài），而不利用回風（fēng）。有些國家的建築（zhù）防火規範明確規定含有可燃（rán）氣體的生產區域的空氣不能采用回風，必須強製排放，此時用到此類物質的所有生產區域都必須采用直流風。
集中回風空調係統，通常從多產品區（qū）域回風，該係統安裝成本和運行成本（běn）低（dī），但較（jiào）難防（fáng）止交叉汙染，因此要有zui嚴格的過濾要求。
3、專用回（huí）風型AHU係統
此圖所示為新風（fēng）和回風混合使用的空氣係統（tǒng），以及分（fèn）別（bié）用於單一產品（pǐn）的多個回風空氣係統。此配置（zhì）通常（cháng）更適用於多產品設施，但同時也可用於有不同溫度（dù）、相對濕度或空氣潔淨度需求的地（dì）方；或（huò）者用於同時有可燃和不可燃物（wù）使用的區域。在（zài）一個多產品設施中，每一個回風空氣AHU都用於單一產（chǎn）品，回（huí）風（fēng）空氣不會和（hé）其它產品區域相混合（hé），這在（zài）很高程度上防止了（le）交叉汙染，並且通常可以使用較低效率的過濾器。然而，在（zài）多品種生產區采用回風設計時，應該考慮各種因素的（de）影響，如使用更高效率的過濾器，更便捷安全的過濾器更換方式，以（yǐ）及滿足（zú）清潔要求等，以便有效的防止不兼容（róng）產品間的交叉汙染。
專用回風型AHU係統(對於多產品區域（yù）)通常運行成本低，對過濾要求較低，但通常總安裝（zhuāng）成本是最高的。
當前位置：